Генетика человека: Часть 3

Видео

Конспект

Различия между двумя случайно выбранными людьми из разных популяций варьируют в диапазоне несколько сотен тысяч - несколько миллионов нуклеотидных различий, однако большинство из них не влияют на фенотип, то есть являются нейтральными мутациями. Количество мутаций, сформировавших нормальное фенотипическое разнообразие человечества и непосредственно определяющих особенности конкретного человека повидимому суммарно не превышает сотни тысяч мутаций. Разобраться в причинноследственной связи между генотипом и соответствующим ему фенотипом по-прежнему весьма сложно, несмотря на то, что геном человека был успешно секвенирован в самом начале века. Выявить критические аллели, связанные с тем или иным фенотипом, помогают GWAS - полногеномные исследования связи между нуклеотидными вариантами и наблюдаемыми признаками. Общая логика таких исследований состоит в статистическом анализе больших популяционных выборок и поиске корреляционных закономерностей между наличием определенных нуклеотидных вариантов и фенотип м.

4.jpeg Для исследования генетической истории человеческих популяций обычные мутации в обычных аутосомных или X-сцепленных генах подходят не очень хорошо, поскольку их комбинации регулярно перемешивает кроссинговер. Хорошо анализируются мутации, расположенные на митохондриальной ДНК и в Y-хромосоме. Они не рекомбинируют в ряду поколений, соответственно наблюдаемые в них комбинации мутаций (гаплотипы) остаются стабильными сотни тысяч лет. При этом митохондриальная ДНК у человека наследуется исключительно по материнской линии, а Y-хромосома - исключительно по отцовской. Сравнение их гаплотипов позволяет достоверно реконструировать историю эволюции и обмена генофондов древних и современных популяций.

5.jpeg Мутагенез характерен для любых генетических систем и любых делящихся клеток. Соматические мутации, происходящие в любых клетках нашего организма, за исключением клеток половой линии, обычно не могут повлиять на наш фенотип, однако могут приводить к развитию опухолевых заболеваний. Интересно, что некоторые канцерогенные мутации потери функции гена, действующие на клеточном уровне как рецессивные (то есть, гетерозиготные клетки имеют нормальный фенотип), на организменном уровне проявляют себя как доминантные (то есть, гетерозиготные особи склонны развивать опухоли). Это объясняется огромным числом новых соматических мутаций и выходом старых мутаций в гомозиготное состояние благодаря митотическому кроссинговеру. Несмотря на маленькую индивидуальную вероятность такого события для каждой отдельной гетерозиготной клетки, в организме с миллиардами клеток приближается к единице. Примером такой опухоли является наследственная опухоль сетчатки - ретинобластома. Для генов, останавливающих клеточный цикл, в опухолях характерны мутации потери функции, а для генов, стимулирующих клеточные деления - мутации приобретения функции.

6.jpeg