Иммуногенетика: Часть 1

Видео

Конспект

Иммунные реакции могут быть опосредованы непосредственно клетками (клеточный иммунитет), либо растворимыми белковыми молекулами (гуморальный иммунитет). При этом лимфоциты запускают при повторном контакте с патогеном более быстрый и сильный иммунный ответ, чем при первичном контакте (приобретенный иммунитет), потому что по мере прохождения иммунных реакций увеличивается численность лимфоцитов, специфических к этому конкретному патогену.

1.jpeg Макрофаги и гранулоциты отвечают всегда одинаково хорошо (врожденный иммунитет), потому что одинаковым образом узнают молекулы, типичные для большого числа различных патогенов. Лимфоциты разделяются на два основных типа, B- и T-клетки, в зависимости от того, какие у них вариабельные рецепторы. В-лимфоциты узнают и связывают антигены в свободной форме, их рецептором являются встроенные в мембрану антитела. Молекула антитела состоит из двух одинаковых тяжелых и двух одинаковых легких цепей. Т-лимфоциты узнают антиген только после того, как он будет выведен на поверхность другой клетки в составе комплекса со специальными мембранными белками, называющимися MHC, их рецепторы так и называются, T -клеточные рецепторы, или сокращенно TCR. TCR состоит из двух разных молекул, по размеру соответствующих легким цепям антител. Связывание вариабельных рецепторов с антигеном приводит к тому, что эти рецепторы собираются вместе на небольшом участке плазматической мембраны лимфоцита (кластеризуются) и запускают пути клеточной дифференцировки и размножения (пролиферации). В строении как антител, так и TCR, выделяют вариабельные иммуноглобулиновые домены, непосредственно связывающие антиген, и константные домены, участвующие в других процессах.

Лимфоциты, как и остальные клетки крови, образуются в красном костном мозге, при этом В-лимфоциты там же и получают свои антиген-распознающие вариабельные рецепторы, а Т-лимфоциты для этого должны оказаться в тимусе. Тимус и красный костный мозг называют первичными лимфоидными органами, потому что в них возникает разнообразие лимфоцитов, когда у каждого лимфоцита появляется свой уникальный рецептор, специфически узнающий свой патоген.

2.jpeg Вторичные лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенка, миндалины и т.д.) предназначены для презентации антигенов лимфоцитам, для В-клеток антигены приносятся в растворенном виде вместе с током лимфы, для T -клеток антигены приносят из окружающих тканей дендритные клетки, способные к фагоцитозу и представлению антигенов на молекулах MHC I либо MHC II. Этот процесс называется презентация антигена. МНС I связывает фрагменты белков из цитоплазмы клетки и узнается цитотоксическими лимфоцитами (T-киллерами, CTL) с помощью белков TCR и CD8. Если зараженная вирусом клетка синтезирует ранее не встречавшиеся в организме белки или в клетке произошла мутация, меняющая аминокислотную последовательность какого-либо белка, небольшая часть Т-киллеров может узнавать такие «ненормальные клетки» и убивать их. МНС II связывает фрагменты белков, которые были фагоцитированы снаружи и узнается T-хелперами (Th) и регуляторными T-клетками (Treg) с помощью белков TCR и CD4. После этого и T-хелперы, и регуляторные T-клетки начинают управлять иммунным ответом и поведением других клеток с помощью синтеза регуляторных белков - цитокинов. Вкратце, цитокины - это белки, управляющие дифференцировкой и реакциями иммунных клеток. При этом регуляторные T-клетки подавляют иммунный ответ, а T-хелперы усиливают и выбирают его тип. Важно, что одновременно TCR узнает поверхность, образуемую как молекулами MHC, так и связанным с ней антигеном.

3.jpeg Не все лимфоциты отвечают на связывание с молекулами МНС активацией. Например, естественные киллеры (NK-клетки) активируются, когда встречают клетки своего же организма с небольшой плотностью МНС I на поверхности, и не активируются, если молекул МНС I достаточно много. Этот механизм является защитой от вирусов, уходящих от иммунного ответа с помощью уменьшения количества МНС I. Разнообразие аллелей генов МНС в популяциях позвоночных обычно исключительно велико. Как правило у каждого человека существует своя собственная уникальная комбинация аллелей МНС, что связано с возможностью разных МНС презентировать разные антигенные пептиды патогенов. Довольно часто тяжесть протекания заболевания определяется именно аллельным набором МНС и возможно быстро и эффективно организовать иммунный ответ против антигенов конкретного патогена.

4.jpeg Антитела млекопитающих относятся к пяти разным классам. Наивные Влимфоциты, которые еще ни разу не встречались со своим антигеном, умеют одновременно синтезировать антитела IgM и IgD, узнающие один и тот же антиген. Такое возможно за счет альтернативного сплайсинга, сохраняющего в зрелой мРНК экзоны, кодирующие либо консервативные домены, кодирующие IgM, либо кодирующие IgD. IgM нужны для активации В-клетки и могут существовать в секреторной форме, IgD не способны к секреции. После встречи с антигеном, В-клетка производит переключение класса антител, выбирая IgG, IgA или IgE, специфичность связывания с антигеном при этом сохраняется, а эффективность связывания (аффинность) даже повышается, потому что происходит гипермутагенез последовательности вариабельных доменов и последующий отбор лимфоцитов с лучшим узнаванием антигена. IgE участвуют в иммунном ответе на червейпаразитов, запуская дегрануляцию тучных клеток и гистамин-опосредованное воспаление, также они вызывают аллергические реакции. IgA секретируются через слизистые и способны связывать и нейтрализовать патогены снаружи от эпителиев ЖКТ и дыхательных путей. IgG являются основными иммуноглобулинами плазмы крови и межклеточной жидкости. Переключение класса антител происходит при помощи сайт-специфической рекомбинации в локусе, кодирующем тяжелые цепи антител. У TCR переключения класса и гипермутагенеза не бывает, однако механизм сборки последовательности, кодирующей вариабельный домен, такой же, как у антител.